4月30日，我所邀请了本市复旦大学、第二军医大学、市公共卫生中心、市疾病预防控制中心的流行病学、病原学、传染病学方面的资深专家，就人感染猪流感疫情的现况、趋势及防控等相关问题进行了座谈。我刊整理后将于近日分期报道。
本期刊文作者为上海市公共卫生流行病学学科带头人曹广文教授。

人感染猪流感病毒的防控探讨

2009年4月17日，美国疾病预防和控制中心发现（MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58(15):400-2）2例家住南加州的儿童感染非常罕见的猪流感病毒(Swine influenza virus，SIV)。经流行病学溯源，确证了墨西哥人感染猪流感(Swine influenza，SI)的暴发流行。作为人感染猪流感疫情的暴发地，截至27日已有149人死于猪流感，疑似病例4000多人。继25日墨西哥和美国相继暴发猪流感疫情后，加拿大、新西兰、英国、德国等已经宣布国家进入公共卫生紧急状态”，拉响了人感染猪流感的警报。世卫组织25日警告说，墨西哥和美国发生的人感染猪流感疫情已构成具有国际影响的公共卫生紧急事态”，所有国家都应加强对非正常暴发的流感类疾病和严重肺炎的监控。
一、人感染猪流感的流行状况和流行病学特点
流行状况 截至2009年4月29日，有9个国家正式报告149例确诊病例。流行病学调查显示所有患者均有直接或间接在墨西哥旅游或接触史。墨西哥城近郊一个叫拉格洛丽亚小镇的养猪场，可能是最初的疫源地，该镇最初感染此病的男童已经恢复。该镇近1/2人群经常到墨西哥城工作，使得墨西哥城成为目前全世界最大的疫区。目前人感染猪流感在美国加州、纽约、德州等地出现明显的人传人现象，提示该流感可能造成全球流行。
世卫组织和美国在过去5年中一直为预防继SARS之后的第二次超级流感大暴发做准备，所以将此次人感染猪流感的爆发比作第2次SARS。世卫组织29日晚在日内瓦宣布，将流感大流行警告级别从目前的4级提高到5级。流感大流行警告共分6个级别，第3级”意味着一种新的亚型流感病毒正在造成人类感染，但还没有造成到在人际间有效且持续地传播扩散；第4级”意味着一种新病毒在人际间传播，可以引起群体性”暴发；第5级”是指疫情在2个以上国家大流行。美国疾病预防控制中心称，这次的猪流感病毒为杂交型”，可在人际间传播。
流行病学特点 本次流行的SIV H1N1型与人类流感病毒H1N1的抗原性有明显不同，因此人群对该病毒普遍易感。用季节性人流感病毒H1N1疫苗免疫可能对SIV H1N1没有保护作用。目前只有用于猪的猪流感疫苗，还没有专门用于人类的疫苗。普通的流感疫苗对预防人类猪流感没有明显效果。
猪流感主要通过呼吸道传播，有气溶胶和飞沫两种形式。感染后有近7天的潜伏期。
二、人感染猪流感的临床表现
本次流行的猪流感的临床表现与季节性流感和其他流感症状类似，主要表现为高热、咳嗽、乏力、厌食等。美国发现的病例主要表现为突然发热、咳嗽、肌肉痛和疲倦，一些患者还出现腹泻和呕吐症状。人感染猪流感的诊断主要结合流行病学史、临床表现和病原学检查等，临床上早发现、早诊断是治疗的关键。
人感染猪流感的诊断标准如下：
1.医学观察病例 凡从墨西哥、北美等人感染猪流感疫区回来的，或与病猪及人感染猪流感患者有密切接触史，1周内出现流感临床表现者，均应列为医学观察病例者，对其进行7天医学观察(根据病情可以居家或医院隔离)。
2.疑似病例 曾到过墨西哥、北美等疫区，或与病猪及人感染猪流感患者有密切接触史(也可流行病学史不详)，1周内出现流感临床表现，呼吸道分泌物、咽试子、痰液、血清H亚型病毒抗体阳性或核酸检测阳性SIV A型H1N1亚型。
3.临床诊断病例 被诊断为疑似病例，且与其有共同暴露史的人被诊断为确诊病例者。
4.确诊病例 从呼吸道标本或血清中分离到特定病毒；RT-PCR对上述标本检测，有猪流感病毒RNA存在，经过测序分析，并与美国疾病预防控制中心在PubMed上公布序列进行比较，或两次血清抗体滴度4倍升高，可确诊为人感染猪流感。
人感染猪流感应注意与季节性流感、禽流感、上呼吸道感冒、肺炎、SARS、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、军团菌肺炎、衣原体、支原体肺炎等鉴别。
实验室已证实这次引发疫情的病毒是猪流感病毒亚型，是一种之前从未在人和猪身上出现过的新型猪流感病毒。分析人士表示，如果能够找到人类感染猪流感病毒的源头，将对预防猪流感病毒扩散起到重要作用。
三、猪流感病毒（SIV）的特点
猪流感是由正黏病毒科猪流感病毒引起的猪的一种急性、高度接触性呼吸道传染病。自美国1918年首次报道本病以来，欧、美、亚、非、澳等世界各大洲均有本病的发生和流行。猪被认为是禽、人流感病毒的中间宿主和基因混合器，在流感病毒跨种属障碍而感染新宿主的过程中，猪由于呼吸道上皮同时具有2种类型的流感病毒受体，唾液酸2，6-半乳糖苷和唾液酸2，3-半乳糖苷，人流感病毒可与前者结合，而禽流感病毒可与后者结合，因此人和禽流感病毒都可以感染猪，猪上皮细胞就成为毒株间基因重组的活载体。同时，这也就为禽流感病毒感染人提供了两种可能。其一，禽流感病毒在猪体适应后获得了感染人的能力；其二，这为禽流感病毒与人流感病毒发生基因重配提供了机会，这种含有禽流感病毒基因的重配病毒可能感染人并引起流行。此外，猪也可能成为人流感病毒(H1N1和H3N2亚型)的贮存宿主，一些人流感病毒亚型在人群中消失后，可以在猪群中持续存在，成为人流感的潜在传染源。所以猪流感也是一种值得重视的人兽共患病。通过监测SI的动态变化可以预测人流感的发展趋势。因此，研究SIV具有更加深远的公共卫生学意义。
1.猪流感病毒的形态和大小特征 SIV是多形性的有囊膜病毒，常为球形，直径8Onm～120 nm，常见于刚分离到的病毒颗粒。病毒颗粒有3种蛋白突起，一种能凝集红细胞的蛋白突起称为血凝素(HA)；另一种能使病毒颗粒从凝集的红细胞表面释放下来的蛋白突起，称为神经氨酸酶(NA)；膜上的第3种突起称为基质蛋白(M)。3种突起均以疏水性氨基酸锚定在类脂膜上。
2.SIV的基因组结构 SIV是单股负链RNA病毒，基因组约13.6 kb，由大小不等的8个独立片段组成。8个基因片段编码1O个基因产物，其中片段1～3分别编码PA、PB1和PB2聚合酶，片段4和片段6分别编码HA和NA，片段5编码NP，片段7编码病毒基脂蛋白M1和离子通道蛋白M2，片段8编码非结构蛋白NS。2009年4月27日，PubMed上公布了最新的加利福尼亚州发现的猪流感H1N1基因亚型不同片段及其编码产物的基因序列，通过与以前的基因序列做比对及进化树分析对研究这次新型病毒的起源及发展情况会很有帮助。
3.病毒的变异 SIV众多的血清型是其遗传变异频繁的有力证据，其机理涉及分子水平的抗原漂移和抗原转变。由于表面蛋白受到抗体的压力很大，编码它们的基因很容易发生变异。SIV基因组中HA和NA的变异频率最高。生物信息学分析显示，猪流感病毒H1N1亚型血凝素基因全长l701bp，共编码566个氨基酸。HA是病毒表面的主要糖蛋白之一，属于主要的保护性抗原，它不仅可以诱导特异性中和抗体产生，而且还可以刺激机体产生细胞毒性淋巴细胞反应。另外，HA在病毒吸附、穿膜以及决定病毒的宿主特异性和致病力方面均起着关键作用。因此，HA基因的变异程度将直接影响对该病毒的防治。有研究表明，不同地方SIV的H1N1分离株编码HA基因的氨基酸数目相同,但碱基和氨基酸的变化各有不同,其同源性的概率也不一样,但是其同源性很高,达95%以上。抗原转变只限于A型流感病毒，是指大幅度的变异导致新的亚型出现。SIV抗原变异的原因有两个方面，一方面是RNA聚合酶缺乏校正功能，病毒基因组复制时容易出现差错；另一方面是SIV的基因组是分散的，当不同的毒株同时感染同一细胞时，其核苷酸片段就有可能发生同源交换，从而导致抗原的改变。
1998年从美国北卡罗来纳州分离到一株H3N2亚型SIV，其HA,NA和PB基因为人型流感病毒基因，M,NP和NS基因为猪型流感病毒基因，PB,PA基因为禽型流感病毒基因。1978年，日本暴发的H1N2 SIV是由H1N1和H3N2基因重组而产生的新亚型。国内从山东猪分离出H9N2流感病毒,分析可能是由鸡和鸭流感病毒重组的结果。继1998年首次从猪群中分离到H9N2亚型流感病毒，研究表明，通过进行部分序列分析发现，猪源H9N2亚型与国内分离的禽流感病毒高度同源。SI和人流感之间也可以发生交叉感染和传播。1978年,从台湾的一个猪群中分离到了H3N2亚型SIV,通过测序发现,此病毒发生了人流感病毒和SI病毒基因片段的重组。由于SIV受到的免疫压力较大，8个基因片段的氨基酸变化不断积累，其抗原变异明显。在孤立的地理环境中，SIV却可持续存在并保持相对的遗传稳定性 。
四、人感染猪流感的预防和治疗措施
1.预防措施 对任何一种传染病的预防无非有三个措施：控制传染源，切断传播途径和保护易感人群。在控制传染源方面，尽量避免与来源于疫区人或畜的接触，对来源于疫区的旅行者进行隔离（检疫），开展人间和猪类流感疫情监测。一旦发现猪类或其它动物感染猪流感病毒，对疫源地进行彻底消毒，对病人及疑似病人进行隔离；在切断传播途经方面，对发现有病猪的养殖场、患者所在单位、家庭等进行消毒，收治病人的门诊和病房按禽流感、SARS标准做好隔离消毒；标本按照不明原因肺炎病例要求进行运送和处理；在保护健康人群方面，养成良好的个人卫生习惯，充足睡眠、足够营养，避免接触流感样症状(发热，咳嗽，流涕等)或肺炎等呼吸道病人，接触疑似患者应带N95、N99口罩，注意个人卫生，经常使用肥皂和清水洗手，尤其在咳嗽或打喷嚏后；避免接触生猪或前往有猪的场所；避免前往人群拥挤场所；咳嗽或打喷嚏时用纸巾遮住口鼻，然后将纸巾丢进垃圾桶；如在境外出现流感样症状(发热，咳嗽，流涕等)，应立即就医(就医时应戴口罩)，并向当地公共卫生机构和检验检疫部门说明。
2.加强院感控制措施 对于疑似病人或确诊病人进行隔离并佩戴外科口罩、N95、N99口罩；医务人员要做好个人防护，加强手卫生，使用快速手消毒剂进行手消毒；发热门诊和感染性疾病科等重点部门的医务人员应佩戴外科口罩，必要时佩戴护目镜或防护口罩；对发热门诊和感染性疾病科等重点部门应当加强室内通风。
3.治疗 (1)对症支持治疗：对疑似和确诊患者应进行就地隔离治疗，强调早期治疗。对人感染猪流感目前主要是综合对症支持治疗。注意休息、多饮水、注意营养，密切观察病情变化；发病初48小时是最佳治疗期，对高热、临床症状明显者，应拍胸片，查血气。 (2)药物治疗：应及早应用抗病毒药物，可试用奥司他韦(oseltamivir 达菲)。达菲是一种神经氨酸酶抑制剂，对猪流感病毒可能有抑制作用，剂量75mg/d，疗程5天，儿童慎用。从美国最近的猪流感病毒感染者中分离出的病毒对奥司他韦和扎那米韦(zanamivir)是敏感的，对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。如出现细菌感染可使用抗生素。
五、对上海等国际大都市的公共卫生预防的建议
1.严防死守，加强对流感流行的监测 上海与墨西哥城有直达航班，面临疫情传入最大风险。对从疫区来的旅客进行1周以上的隔离（检疫）是必要的。因为流感病毒在潜伏期即可传染，因此对有流行病学接触史的无症状人群应特别注意，将危险降低到最小。
2.对广大市民进行宣传和防病指导 提醒群众如何保护自己，养成良好的个人卫生习惯，充足睡眠、足够营养，避免接触流感样症状(发热，咳嗽，流涕等)或肺炎等呼吸道病人；咳嗽或打喷嚏时用纸巾遮住口鼻，然后将纸巾丢进垃圾桶；如在境外出现流感样症状(发热，咳嗽，流涕等)，应立即就医(就医时应戴口罩)等等。消除群众不安情绪，使之积极配合政府工作。这样会起到事半功倍的效果。
3.大力加强上海市产品和技术储备
（1）首先建立SIV快速、准确地检测和监测方法。目前判断这次流行的SIV检测主要靠病毒分离、基因扩增-序列测定等方法。该方法虽是金标准”，但效率低下，迫切需要建立相应的检测方法，以区别我国流行的季节性流感和SI。建议市政府及相关部门尽快对此立项研究。
（2）立即开展能用于人类的SIV疫苗研究，主要应用PubMed公布的序列进行合成或重组，建立可能应用的疫苗。
（3）积极探索本次流行SIV重组原理，回答为什么猪流感、禽流感和人流感在猪体内重组造成新的流行株的可能选择机制。
4.加强医务人员的安全教育和卫生防范 疾病流行期间接触可疑患者应戴N95口罩。严格按呼吸道隔离方法保护医院工作人员安全。不能再出现2003年SARS流行时的现象--医务人员被感染再传给病人。

（第二军医大学 曹广文）

美国CDC和德国Regensburg大学已将获取的猪流感A(H1N1)基因序列提交到美国国立生物技术信息中心。这些基因序列可在GenBank数据库中获取。

　　（情报研究部）